Биохимик Александра Евстафьева Нобель лауреаты Йосинори Осуминың аутофагия механизмын аңлатуда куйган хезмәте һәм аның ачышының медицинада уйнаячак роле турында сөйли
Аутофагия (грек теленнән “үзеңне ашау”) – аутофагос белән лизосомаларның кушылуы нәтиҗәсендә барлыкка килә торган күзәнәк компартментларында органелла һәм макромолекулаларының юкка чыгуы, таркалуы. Аутофагия вакытында күзәнәк авыр шартларга җайлаша. Туклыклы матдәләр җитмәгәндә, күзәнәк үз органелла һәм макромолекулаларының бер өлешен корбан итә. Бу мономерлар барлыкка китерү өчен кирәк. Мономерлардан яңа аксымнар, нуклеин кислоталары, липидлар барлыкка килгәч, күзәнәк яшәвен дәвам итә ала. Аутофагия процессы күзәнәкләрдән зарарланган компонентларны, мәсәлән аксым агрегатларын алып атуда мөһим. Әлеге процесс вакытында күзәнәк цитоплазмасында зыян күргән макромолекулалар һәм органеллалар махсус компартментларга килеп эләгәләр һәм шунда кече молекулаларга кадәр таркалалар. Әлеге мономерлар яңа биополимерлар һәм органеллалар барлыкка килүдә төзү блоклары ролен уйный ала.
Аутофагия һәр нормаль күзәнәкнең гади шартларда яшәеше барышында күзәтелә. Әгәр дә аутофагия артык көчле булса, ул күзәнәкнең үлеменә китерергә мөмкин. Хәзерге вакытта аутофагия апоптоз һәм некроптоз белән беррәттән күзәнәк үлеменең төре буларак карала.
Тикшеренүләр тарихы һәм Нобель премиясе – 2016
“Аутофагия” терминын 1963 елда лизосомаларны ачкан Бельгия биохимигы Кристиан де Дюв кертә. Лизосомалар – бик күп гидролитик ферментлардан торган, әче тирәлектә эшли торган күзәнәк органеллалары. Аутофагия процессында цитоплазмада башта аутофагосомалар барлыкка килә. Аутофагосомалар – ике катлы мембрана белән капланган, цитоплазманың бер өлеше һәм күзәнәк оранеллалары (митохондрии, рибосома, эндоплазматик ретикулума ферментлары) булган боҗралар. Алга таба аутофагасомалар лизосомалар белән кушыла. Нәтиҗәдә барлыкка килгән аутолизосомаларда макромалекулаларның һәм органелларның деградациясе бара. Де Дюв “күзәнәкнең функциональ һәм структур төзелешенә” караган ачышлары өчен 1974 елда Нобель премиясен ала.
Йосинори Осуми © wikimedia
Ёсинори Осуми —2016 нчы елның Нобель премиясе лауреаты — чүпрә күзәнәкләрендәге аутофагия күренешен тикшереп, генетик юл ярдәмендә дистәдән артык кызыклы геннар тапты. Бу геннар эшләмәсә, аутофагос дефектлы булып ясала икән. Бу геннар клонлаштырылды, алардагы биополимерларның эзлеклелеге тикшерелде. Бу геннардагы аксымлы продуктларның эшләвен тикшерү нәтиҗәсендә, аутофагиянең индукция, барышы һәм регуляциясенең молекуляр механизмнары аңлашыла башлады. Бу геннар хәзерге номенклатурада ATG (Autophagy-related Genes) дип атала. Хәзерге заманда утыздан артык ATG геннары ачылды. Осуми аутофагия, чыннан да, программалаштырылган процесс, ягъни геномда кодка салына торган процесс икәнен күрсәтте. Әгәр дә аутофагиягә кирәк булган геннарны сүндерсәң, аутофагия эшләмәячәк.
Чүпрәнең һәм имезүчеләрнең гомологик геннары арасында охшашлыклар бар. Әлеге геннарның аксымлы продуктлары аз күләмле аминокислоталар белән аерыла. Чүпрә генетикасында аутофагияне өйрәнү җиңелрәк була. Имезүчеләрдә әлеге геннар белән бирелгән аксымнарны өйрәнү аутофагиянең молекуляр механизмнары эукариотларда югарырак икәнен күрсәткән.
Ёсинори Осуми лабораториясендә имезүчеләрдә LC3 аксымын, чүпрә аксымы гомологы ATG8ны өйрәнгәндә, аксымнарның липиды һәм процесслы формалары — LC3-I һәм LC3-II табыла. Әлеге формалар хәзерге вакытта бик популяр аутофогос маркерлары һәм аутофагия индикаторларына әйләнделәр. Ёсинори Осуми лабораториясендә беренче тапкыр нокаутлаштырылган ATG генлы тычкан үстерелгән. Гомозиготалы тычканнар нормаль халәттә туганнар, ләкин 24 сәгаттән соң үлгәннәр. Бу имезүчеләр арасында аутофагиянең неоноталь үсеш өчен кирәклеген күрсәтте. Лабораториядә төзелгән тычканнар имезүчеләрдә аутофагиянең физилогоик мәгънәсен өйрәнгәндә дөньякүләм уңышлы кулланылалар. Ёсинори Осуми үсемлекләрдә ATG геннары гомологларын билгеләү дә катнашкан. Бу тагын бер кат эукариотларда аутофагиянең консерватив һәм функциональ ролен күрсәтә.
Аутофагиянең төре һәм механизмнары
Аутофагиянең 3 төре бар: макроаутофагия, микроаутофагия һәм шаперон-бәйле аутофагия. Микроаутофагия булганда мембрана һәм лизосомалар чокыр барлыкка китерәләр. Анда цитоплазманың бер өлеше керә. Соңыннан чокыр йомыла, барлыкка килгән боҗра лизосома эченә кереп китә, анда деградация башлана. Шаперон-бәйле аутофагия вакытында дефектлы аксым комплекслары үзгә бер мембрана рецепторлары һәм шапероннар белән лизосомаларга үтеп керәләр.
Ёсинори Осуми Нобель премиясен макроаутофагияне өйрәнгән өчен алды. Аны гадәттә аутофагия генә дип атыйлар. Сигналлар тәэсирендә фагафор барлыкка килә. Ул липидлы мембрана һәм ATG геннары яки ATG геннарының гомологлары тарафыннан кодлаштырыла торган аксымнардан тора. Катлаулы система ярдәмендә фагафорга яңа ATG аксымнар кушыла, мультикомпонентлы комплекслар җыела, мембрана үсә һәм шапочка формасындагы йомылмаган структура барлыкка килә. Аннары ике катлы мембрана ябыла һәм уртада барлыкка килгән аутофагосомада макромолекулалар һәм органеллар (рибосомалар, митохондрияләр, эндоплазматик ретикулум фрагментлары) да була. Барлыкка килгән аутофагосома лизосома белән кушыла һәм аутофаголизосома барлыкка килә. Бу процесста ATGның 30дан артык аксым продукты катнаша. Аларның күбесе Йосинори Осуми эшләрендә ачылган.
Аутофагия һәм күзәнәк үлеме
Аутофагия программалаштырыла торган күзәнәк үлеменең бер төре булып санала, әмма аутофагия сәбәпле үлемнәр турында мәгълүматлар каршылыклы. Аутофагия начар шартларда саклау-коткару функциясен үти дигән фикергә күп нигезләр бар, ягъни ул күзәнәкне үлемнән коткарырга тырыша. Шул ук вакытта артык көчле аутофагия күзәнәкнең үлеменә дә китерергә мөмкин дип фаразлыйлар. Ләкин тикшерүчеләр кайсы үлемнең аутофагия белән юлдаш булуын, ә кайсында аутофагиянең үлемгә сәбәпче булуын аерып бетермиләр.
Халыкара җәмәгатьчелек күзәнәкнең аутофагик үлеменең өч критериен тапты. Беренчедән, күзәнәк үлеме апоптоз-программалы күзәнәк үлеменең сыйфатларыннан башка барырга тиеш. Каспазлар активлыгы, хроматин конденсацияләнүе, ДНКның характерлы бүленеше булмаска тиеш. Икенчедән, аутофагия көчәергә тиеш, ягъни аутофагосома саны, аутолиз һәм аутофагик маркер (мисал өчен, LC3 эшкәртелүе) дәрәҗәсе күтәрелергә тиеш.
Һәм инде өченче критерий түбәндәгедән гыйбарәт: аутофагия өчен таләп ителгән геннарның мутацияләнүе, яки фармокология ингибиторлары ярдәме белән АTG-аксымнарының басылуы күзәнәкләрнең үлемен булдырмаска тиеш. Әлеге өч критерий аутофагиядән үлүне раслау өчен кирәк. Чынбарлыкта күзәнәкләр үлеме, чыннан да, еш кына аутофагиягә бәйле, әмма аутофагия үлемнең төп сәбәбе булуын раслаган очраклар гаять әз.
Аутофагиянең медицина өчен әһәмияте
Аутофагия кайбер авыруларда, шул исәптән канцерогенез һәм нейродегенератив авырулар барышында, зур роль уйный. Канцерогенезда аутофагиянең роле каршылыклы. Бер яктан караганда, аутофагия процессы яман шеш күзәнәкләренең яшәвенә булыша, ул яман шешләр формалашуының башлангычы да була. Шулай ук әлеге процесс яңа шешләр үсүенең супрессоры була алуы турында шактый дәлилләр бар. Күрәсең, аутофагия күзәнәкләр трансформациясенең беренче стадияләрендә яман шешләр барлыкка килүе өчен супрессор ролен башкара. Ә инде формалашкан шешләр өчен аутофагия саклау функциясен үти һәм күзәнәкләрнең химиотерапиягә тотрыклылыгын тәэмин итә. Нәтиҗәдә, бу авыруның тиз үсешенә китерә.
Хәзерге вакытта аутофагия ингибиторлары өстендә клиник тикшерүләр актив бара, мондый ингибиторларны яман шешләр терапиясендә куллану перспективалы булыр дип көтелә. Әмма ул ингибиторлар яман шеш үсешенең бер вакытында эффектив булсалар, ракның башка стадиясендә инде, киресенчә, зыян китерергә мөмкиннәр. Ингибиторлар активациясенең молекуляр механизмнарын, һәм дә активацияне регуляцияләү механизмнарын аңлау нәтиҗәсендә яңа дәвалау препаратлары чыгарып булачак һәм яман шештән дәвалау ысулларының нәтиҗәлелеген арттырып булачак.
Аутофагия ярдәмендә күзәнәк кимчелекле аксымнар һәм органеллалардан арына. Бу бигрәк тә нерв күзәнәкләре кебек бүленми һәм озак яши торган күзәнәкләр өчен әһәмиятле. Нейродегенератив, ягъни нерв системасының акрын көчәя торган, нәселдән килгән яки яшәү дәверендә килеп чыккан, авырулары вакытында нейроннарда дөрес итеп төрелмәгән аксым агрегатлары туплана. Мәсәлән, Альһеймер авыруында бета-амилаид Паркинсон авыруында альфа-синуклеин җыела. Аутофагия аппараты дөрес эшләсен өчен, аутофагосомалар барлыкка килү һәм аларның лизосомаларда эшкәртелүе арасында баланс булырга тиеш. Бу балансның бозылуы нерв күзәнәкләренең үлеменә китерә. Нейроннарда аутофагосомаларның күпләп туплануы нейродегенератив авырулар (Альцһеймер, Паркинсон, Һантингтон авырулары) белән ассоциацияләнә. АTG-геннарының мутацияләре дә шушы авыруларга китерә. Шул рәвешле, аутофагияне көйләү механизмнарын ачыклау нейродегенератив авыруларга каршы көрәшү өчен кирәк.
Александра Евстафьева, химик фәннәр докторы, Мәскәү дәүләт университеты, А.Н.Белозерский ис. Физик-химик биология фәнни-тикшеренү институты генның молекуляр биологиясе лабораториясенңе әйдәп баручы фәнни хезмәткәре
Чыганак: Постнаука сәхифәсе
тышлыктагы фото: inbionet.eu
